專家視角丨藥物研發過程中的化學對照品探討
精準藥物分析的工作，離不開穩定的分析系統和可靠的標準物質（標準品/對照品等）。標準物質具有復現、保存和傳遞量值的基本作用，對實現測量結果的溯源性，保證測量結果在時間與空間上的連續性與可比性，進而確保測量結果的準確可靠、有效與國際互認具有關鍵作用。
島津為制藥行業客戶提供穩定可靠的標準品/對照品制備解決方案：制備液相系統（Prep LC）、質譜引導的制備液相系統（MS-trigger Prep LC），超快速制備純化液相色譜系統（UFPLC）、制備超臨界流體色譜（Prep SFC）。
超快速制備純化液相色譜系統（UFPLC）可在線完成從分離、濃縮、純化到回收的制備全過程。
2020年，中國藥科大學藥物分析系吳春勇博士于新藥仿藥CMC實操討論群進行了精彩而全面的主題分享，并發表在“新藥仿藥CMC實操討論”公眾號，經過“新藥仿藥CMC實操討論”的授權，在此分享吳春勇博士的《化學藥物研發過程中的對照物探討》。
概述
相關要求及對照品來源
案例
對于吳春勇博士的《化學藥物研發過程中的對照物探討》，新藥仿藥CMC實操討論群也進行了較為熱烈的探討。PPT正文后續延申的討論內容如下（基本按照時間先后順序列出）。
沈曉斌博士（前FDA資深審評員，FDA報批咨詢顧問）：
very nice.吳博士論述的非常全面、非常細。我們就說比如說在FDA做review的時候呢，我們個人不會接觸那么全面，各種各樣的方式，這個標準品的這個去就是抽點它的含量呀，就是拿到他的COA，通常不會把各種方法都是看過一遍的。 就是它這個PPT呢，把所有的東西都給想細細的捋了一遍，個人覺得就是這是一個對知識體系的全面的補充，有些東西，因為你以前沒有接觸過，你不會考慮那么細，當在FDA的時候你看到的是公司怎么做，然后你來評估他是否合理，是否可以接受，或者跟FDA的現有要求，來評估。 想要就說一點，FDA本身他不去說去該怎么去定量，這個標準品他只是負責審評，就是評審你（的資料），外界可以自己去建議你想要的方式，但是你要有足夠多的科學依據，然后他（FDA）來評估是否可以接受，就是完全靠自己來論述清楚。 另外就是說國內看起來，這個我以前對國內這個沒有太多的，而且也沒有特別去關注，因為我這個工作最早才從FDA報批方面的東西，吳教授這個主題一講，覺得國內在有些方面其實要求是似乎是比USP、FDA的要求更細更多一些，有一種感覺就是彎道超車已經超了，在有些方面實際上是做的更好。只不過，過去這些年，西方就是設定了這種既定的質量標準，那其他國家，就因為你要照著西方去做仿藥嘛，你就必須根據他的規則來走，更多的是這方面的區別。
孫亞洲老師（長沙晶易首席科學家）：
意見1：研發人員買的非法定對照品，外標法測定雜質含量時，很多人直接采用了COA的賦值，也直接采用相應的測定結果訂入了標準，有些不妥。包括批檢驗，最初的朔源需要是法定對照或者經過標定的對照品。
意見2：在吳博士的ppt中，對于非法定來源的如百靈威，sigma等買到的雜質對照品，拿到后是否需要再行進行研究工作或者分析一下是否存在風險，似乎沒有提出來。這個問題建議大家是否深入思考一下。
群主補充：只有經過標化賦值且可溯源（過程，方法，驗證）的，風險才是最低的。
群主補充：盡管雜質測定中，如5%的誤差是可以接受的（這屬于科學性的范疇）；但不等同于對照品/標準品可以草率拿來，草率采用他人的賦值，這完全是兩個范疇。也許某份雜質對照品中含水量10%，無機成分包括前處理過程帶來的硅膠等30%，若草率定量，雜質的真實含量會被低估如40%。
沈曉斌博士：同意以上的觀點。
群友1：通過藥品雜質的公司購買的對照品，我們就碰到了，歐美的一家知名公司提供的對照品結構出現偏差，我們通過多次比對都無法拿到和代謝產物吻合的結果，多次交涉和討論之后才發現該公司的產品是另外一個同分異構體。
吳春勇博士（中國藥科大學藥物分析系副教授）：看來概率雖然小，這個問題還是客觀存在的。
沈曉斌博士：提供化合物的公司沒有責任和義務。使用者必須做該做的來證明給監管機構標準品的使用是合理的。
劉國柱博士（長沙晨辰醫藥創始人、技術總監）：我請教吳博士一個問題，目前國內雜質對照品市場非常混亂，大部分購買的雜質對照品都是經幾手倒賣才到廠家手里，對照品塑源存在問題，譜圖與賦值真實性也存在問題，請問對此引入的風險有何看法？
群友2：在購買對照品的時候，在COA的同時能否得到該合成方法的信息，這個在技術層面上是有難度的。沒有哪個合成公司愿意提供產品合成路線給對方的。
群友3：好多雜質對照品本身不穩定，需要在-20℃保存，有可能在運輸過程中就發生了變化，拿到的第一時間應該進行確認，遇到好幾次這種情況。
吳春勇博士：在現有的條件下，購買的商業化對照品全部自己賦值，實踐上還是存在相當的困難，成本上也沒法控制。所以我個人觀點：
1）盡量選擇知名公司；
2）自己對風險進行評估，尤其是校正因子與各國藥典不同，或者結構上與待測藥物的生色團類似，分子量相當，校正因子卻有顯著不同。 【插話：知名公司依舊有風險或風險大】 是的，分享的那個案例，購買公司是業界相當知名的！
群友4：購買雜質時能同時獲得合成信息的可能性非常小，最多提供四大譜（還不帶解譜的），那就需要公司內部有比較強大的解譜能力，有碰到過解譜結果和供應商提供的不一致的情況，所以購買“商業化”的雜質對照風險是很大，市場良莠不齊，缺乏有效的管控。
群友5：我們碰到問題的那家公司就是業界知名對照品公司，也有出失誤的概率。
劉國柱博士：另請教吳博士及大家一個問題，目前國內許多企業對于雜質對照品的結構確證，很多時候都只做了質譜與NMR氫譜與碳譜，不做二維；而事實上不做二維NMR譜，NMR信號是無法歸屬的，從而不足以確定雜質結構，有可能確證的結構是錯的；請問這個問題大家如何看待？
吳春勇博士：我個人只要做結構確認，一定做二維。
劉國柱博士：那我和您觀點一致，強烈呼吁大家做結構確證一定要做二維。 購買的雜質對照品一般只提供質譜與NMR氫譜與碳譜，不做二維與結構解析；在此習慣引導下，國內許多企業自已做雜質結構確證也只做個質譜與NMR氫譜與碳譜，個人觀點這是存在風險的做法。
代孔恩（安士研發總監）：法規有明確規定必須這么表征，很多標準品量很小，做全應該不容易。
【插話：情況多，復雜，沒法一刀切】
黃常康博士（南京百澤醫藥創始人）：有些雜質是定向合成的，或者是有文獻數據的。我覺得根據實際情況來判斷需不需要。不用二維定不了結構的，該做就做，有些簡單的雜質，其實氫譜已經足夠了，質譜只是多一個證據。 自己做的話，還需要加上做結構確證的雜質的錢，很多時候會差很多。
群友6：對照品的檢測分析，既要有普遍性的，也要特殊性的，這個普遍性與特殊性的界點怎么界定，很難有一個文件化的說法。
以上討論內容來源： 新藥仿藥CMC實操討論公眾號
