中國科學技術大學在手性胺合成領域取得重要進展
近日，中國科學技術大學合肥微尺度物質科學國家研究中心、化學與材料科學學院傅堯教授與陸熹特任副研究員在手性胺合成領域取得重要進展。研究團隊開發鎳氫催化烯酰胺不對稱氫烷基化，實現溫和條件手性脂肪胺模塊化合成。研究成果于2月26日以“Catalytic asymmetric reductive hydroalkylation of enamides and enecarbamates to chiral aliphatic amines”為題發表在《自然·通訊》上。
手性胺是重要的手性助劑以及醫藥、天然產物的關鍵合成中間體。2019年零售額前200名的藥物中，超過三成都含有手性胺結構。高效、便捷合成手性胺化合物是有機合成化學研究的重要方向。常規催化合成手段，如亞胺/烯胺氫化、亞胺烷基化、烯烴氫胺化等，在雙烷基取代手性脂肪胺合成中存在底物結構局限。
圖示：烯酰胺還原氫烷基化合成手性脂肪胺
研究團隊提出“烯烴還原偶聯”概念，開發廉價金屬鎳催化體系，以烯烴替代當量金屬試劑實現溫和條件碳-碳偶聯，簡化合成步驟、豐富底物范圍、提升官能團兼容性 (Nat. Commun. 2016, 7, 11129; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 12632; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 214)。近期，研究團隊在飽和碳偶聯合成手性胺方向取得重要進展，成功實現鎳氫催化烯酰胺不對稱氫烷基化。反應使用性質穩定、易于獲取的烯酰胺與烷基鹵化物為原料，高對映選擇性制備酰基保護的手性脂肪胺化合物，反應條件溫和、底物適用范圍廣。反應可應用于多種天然產物、藥物分子高效合成和修飾。例如，反應可以實現生物堿毒芹堿、多動癥藥物利地美、哮喘藥卡莫特羅等生理活性分子或其同位素標記物的高效合成。此外，反應還可實現烯酰胺與α-硼酸酯鹵化物的不對稱氫烷基化，制備具有兩個手性中心的β-胺基硼酸酯。新方法串聯有機含硼化合物豐富的轉化，如氧化和芳基化等，將有助于開發復雜結構的胺類手性分子。
該研究展示了一種鎳催化飽和碳偶聯模塊化合成手性脂肪胺的新策略，為含手性胺結構藥物、天然產物和含氮復雜手性分子合成提供了新方法，是常規手性胺合成策略結構局限的補充與突破。
該論文共同第一作者為王加旺（化學與材料科學學院博士研究生）和李炎（合肥微尺度物質科學國家研究中心博士研究生）。該項目得到國家自然科學基金委、中國科學院和安徽省生物質潔凈能源重點實驗室的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21600-x
