Nature Communications ｜光調控甲狀旁腺素分泌干預骨丟失
北京時間2022年2月9日，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所、深港腦科學創新研究院楊帆課題組在Nature Communications上發表題為“An optogenetic approach for regulating human parathyroid hormone secretion”的最新研究成果。研究團隊歷時5年，創新性地將光遺傳技術運用于甲狀旁腺素（Parathyroid Hormone, PTH）的分泌調控，通過精準節律性調節PTH分泌，干預繼發性甲旁亢引發的骨丟失。該研究拓展了光遺傳技術在骨與內分泌研究領域的應用，并為推進光遺傳技術的臨床轉化提供科學依據。深圳先進院楊帆研究員與深圳人民醫院張欣洲主任為共同通訊作者，深圳先進院副研究員劉運輝、博士后張路與深圳人民醫院胡楠博士為共同第一作者，深圳先進院為論文第一單位。
圖1：論文上線截圖
甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）是由甲狀旁腺主細胞分泌的激素、在維持鈣磷穩態和骨代謝中起著至關重要作用。PTH的分泌調節是由甲狀旁腺主細胞上的鈣敏感受體（Calcium sensing receptors, CaSR）感受血鈣濃度來實現的。然而在甲狀旁腺功能亢進（甲旁亢）中，甲旁腺主細胞無法精確感受血鈣濃度變化和反饋調節PTH的高水平分泌，導致病人出現高鈣血癥、情緒異常和骨丟失等癥狀。目前針對繼發性甲旁亢的治療包括甲狀旁腺切除和擬鈣劑，均不能精準節律性地調控PTH分泌，進而使得機體PTH的生理性調節無法完全實現。
研究團隊首先發現繼發性甲旁亢患者的甲旁腺細胞CaSR表達下降，在面對胞外鈣刺激時膜電位與胞內鈣響應降低，PTH高水平分泌。而利用光遺傳學調節甲旁腺細胞，可誘發膜電位改變以及胞內鈣響應，并抑制PTH分泌。他們進一步研究發現光刺激能抑制甲狀旁腺主細胞內cAMP-PKA分子通路，同時激活磷酯酶A2（PLA2）-花生四烯酸（AA）信號通路，從而有效抑制甲旁亢主細胞的PTH合成與分泌。為深入研究光調控PTH分泌的生理意義，研究組分別建立了繼發性甲旁亢大鼠模型和人源甲旁腺組織移植的裸鼠模型，將光基因在體表達于動物的甲狀旁腺上，通過光調控在體有效抑制PTH分泌。研究人員還研發了一套鈣響應自動光調控系統，能夠幫助甲狀旁腺細胞自動響應胞外鈣濃度變化，進而實現對PTH的生理性調控。更重要的是通過節律性光抑制PTH分泌可有效調節骨重塑過程，促進骨生成并抑制骨吸收：小鼠松質骨的成骨細胞數量增加，破骨細胞數量下降；松質骨密度增加，骨小梁數量增多；表明光遺傳學調控PTH可有效干預骨代謝，改善甲旁亢模型動物的骨丟失（圖2）。
圖2：節律性光調控甲狀旁腺素分泌干預骨丟失
2020年12月，楊帆團隊與合作者解析出了一條介導慢性壓力應激引發焦慮和骨丟失的神經環路；發現該中樞神經環路通過調控外周交感神經活動與去甲腎上腺素分泌，調節焦慮引發的骨代謝異常（J Clin Invest. 2020）。本研究首次將光遺傳學運用于PTH分泌調控，實現了對PTH的精準節律性調節；進一步通過精準調控PTH節律分泌來干預骨代謝，為解析焦慮引發骨丟失的神經內分泌機制奠定基礎，為有效干預PTH異常分泌，緩解甲旁亢相關焦慮及骨丟失癥狀提供了科學依據。
該研究獲得國家自然科學基金、中國科學院、廣東省及深圳市項目的支持。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-28472-9
