2021年CAIA獎特等獎：金屬組學方法學及其應用
完成單位：香港大學化學系，中國科學院生態環境研究中心環境化學與生態毒理學國家重點實驗室
完成人：孫紅哲、胡立剛、王丁一、周瑩、劉麗紅、王海波、王宇傳、徐小晗、李洪艷、何濱
成果簡介：
項目通過復雜生物介質中金屬藥物/金屬污染物多維度賦存形態方法學和應用研究，建立了系統化的金屬(蛋白質)組學技術平臺，包括金屬蛋白質活細胞成像、金屬單細胞分析、金屬蛋白質快速篩查、多組學數據挖掘和人工智能的金屬靶點預測等。
開發了基于GE-ICP-MS 聯用的金屬蛋白質快速篩查技術，解決了以往此類方法中分離度差、靈敏度低、無法用于復雜實際樣品分析的方法學難題。結合整合生物學手段，實現了快速定位金屬在蛋白質中的結合區域及關鍵氨基酸結合殘基。
開發出系列小分子金屬基熒光探針，克服了傳統金屬熒光探針細胞膜穿透性差的難題，用于監測目標蛋白質在不同生命體中的分布和含量變化。通過改進連結在熒光基團上的金屬離子，結合蛋白組學手段，該探針被用于識別及鑒定活細胞中不同金屬靶標蛋白。同時，通過調節不用的偶聯熒光基團，可獲得具有不同熒光波長的熒光探針，為活細胞多通道熒光成像奠定了基礎。
利用深度學習的方法預測蛋白質中金屬結合位點的突變與疾病的關系。該工作開啟了人工智能在金屬組學研究中的新篇章，為研發藥物、治療疾病提供了一種嶄新的思路。
項目成果發表了系列高水平研究論文，包括Angew Chem、 JACS、 Nat Commun、Nat Mach Intell、PNAS 等；自主設計的關鍵化學物質與裝置已獲 7 項專利授權，包括 4 項發明專利；項目引領了金屬組學技術在系統藥理學和金屬污染物環境健康中的應用研究，揭示了金屬藥物/金屬污染物儲存、轉運及生物效應的分子新機理。
創新點及科學價值：
獲獎成果通過解決金屬藥物/金屬污染物在真實、復雜的生物體系中蛋白質靶點甄別、動態變化及效應分子機制等方面的科學問題，取得了一系列重要的研究進展。其科學價值主要體現為兩個方面:
(1) 通過多層次、系列方法的發展，形成了金屬組學研究的方法體系，為金屬組學學科的發展起到重要推進作用。
(2) 通過典型金屬藥物、金屬污染物的生物效應分子機制的研究，示范了金屬組學應用研究的思路，引導了后續相關研究。
應用前景：
項目成果為金屬藥理、金屬與環境健康、金屬的生理功能等研究提供新的研究方法與技術平臺。這些新方法均在實際生物體系中得到了驗證和應用。為后續金屬相關的生物學研究提供了良好的方法學范式。如利用熒光探針監測細胞內蛋白質動態及鑒定金屬靶標蛋白的方法揭示鉍劑在病原體和動物細胞中呈現不同毒性的分子機制發表后，美國科學院院刊專門配發了一篇題為“金屬藥物藥理的系統策略”(PNAS, 2015, 112, 4187)的評論，認為該工作的系統研究方法可以提供嶄新的藥理學信息，大大推進了金屬基藥物的設計與研發，引領出一個新的研究方向。方法學體系后續可被廣泛應用于藥物學、生物化學、環境科學、毒理學等不同領域研究，為其提供全新的、系統的研究工具。
