2022年CAIA獎一等獎：探針活性可視化新方法的研究與開發
完成單位：山東大學
完成人：李敏勇、杜呂佩、馬朝
成果簡介：生物活性可視化分析是藥物研究的重要手段。本項目聚焦于熒光、生物發光和化學發光技術的創新，通過設計、合成特異且靈敏的分子探針，對生物大分子和活性小分子的含量、分布和功能進行非侵襲性精準可視化分析，取得良好的社會和經濟效益，為現代藥物研發提供了新思路、新方法。項目進行期間，完成國家重點基礎研究發展計劃課題、國家自然科學基金面上項目、山東省自然科學基金重大基礎研究項目等省部級以上科研項目7項，相關研究成果在 Anal. Chem., Cell Chem. Biol., J. Med. Chem.等國際重要學術期刊上發表研究論文共計 61 篇，得到了國內外同行的認可和高度評價，在藥物分析領域產生了積極的影響。
創新點及科學價值：本項目發展了環境敏感型和光致電子轉移型的熒光開關技術，開發了針對腎上腺素能受體、hERG等10余類非酶類蛋白靶標的不同類型的熒光探針，實現了不同層面的各靶標競爭性成像分析，構建了有效的藥物篩選和病理分型方法，有效提高了可視化的信噪比，簡化操作流程，且對不同蛋白靶標具有良好的普適性；利用“caged”生物發光和化學發光體系創制了靶向6種酶類靶標以及H2O2、H2S等10余種活性小分子的可視化探針，有效地實現了生物體內各靶標分子的活性檢測，彌補了熒光可視化技術在外界光源等方面的限制，保障了可視化信號的組織穿透力，適用于不同種類的酶類蛋白靶標、活性小分子和離子的體內外成像分析；開發了針對不同生物發光體系的多系列新型底物和抑制劑，極大地提高了發光體系的多樣性和可操控性，有效地拓展了生物發光的應用范圍，并為有效避免常規實驗中的假陽性現象的發生提供了理論支撐。
社會經濟效益：本項目所開發的熒光開關型α1-腎上腺素能受體探針和Bcl-2小分子探針已成功地在山東第一醫科大學附屬第一醫院開展臨床病理切片分析，累積完成700余項測試，為300多余患者的臨床用藥和個性化治療提供了指導；創制的新型螢火蟲熒光素酶底物cybLuc 已轉讓給Biosynth Carbosynth公司，該產品作為體內成像研究的理想螢光素，自上市以來已經出口至美國、英國、法國等國家，取得了較好的經濟效益；通過cybLuc構建的原位腦瘤評價模型篩選出的Calcineurin-NFAT 抑制劑YZ129已轉讓給上海培健信息科技咨詢有限公司（轉化金額110萬元），作為神經膠質瘤的潛在治療藥物，預計該產品投產后第五年的銷售收入可達到9630.26萬元。
應用前景：本項目研究的探針活性可視化新方法在受體、酶等生物大分子以及活性氧、活性硫等活性小分子的體內外可視化分析中具有重大的應用價值，所開發的小分子探針和底物已被成功地應用于藥物靶標的體內外成像、活性小分子的檢測、化合物庫的高通量篩選、以及惡性疾病的分子分型，將極大地促進疾病生物標志物診斷和創新藥物的研究。
