酶催化八元氧雜橋環的形成機制研究獲新進展
7月17日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員周佳海與中國科學院上海有機化學研究所研究員唐功利課題組等合作團隊在《自然—催化》上發表最新研究成果，報道了自然界天然產物生物合成中酶催化八元氧雜橋環形成的新機制。
八元氧雜環是天然產物中重要的結構單元，其極大地豐富了天然產物的結構和活性多樣性。盡管目前不少催化八元氧雜環形成的酶被報道，但大多數的研究都停留在酶的挖掘鑒定以及基于功能研究推測催化機制的階段。
雙環霉素（Bicyclomycin，BCM）是從鏈霉菌中分離獲得的一種具有顯著抗革蘭氏陰性菌活性的二酮哌嗪類生物堿，也是目前已知的唯一來源于天然產物的轉錄終止因子Rho蛋白的選擇性抑制劑，其結構中包含天然產物中少見的[4.2.2]-氧雜橋環骨架、C1三羥基基團和C5=C5a環外亞甲基基團。
作為一種具有橋環三維結構和脂肪鏈高度氧化修飾的活性天然產物，雙環霉素自發現以來便引起了有機化學家和生物化學家的廣泛關注。
在先前的研究工作中，唐功利團隊采用體外重構所有酶催化反應的策略，全面解析了雙環霉素的生物合成途徑，發現八元氧雜橋環的構建由非血紅素FeII/α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶BcmB負責完成。
在本項研究中，唐功利團隊與周佳海團隊，以及南京大學化學化工學院梁勇教授課題組和中國科學院分子植物卓越創新中心楊晟研究員課題組合作，通過體外酶催化分析、化學合成實驗、蛋白晶體結構解析、定點突變、以及理論計算等研究，深入闡明了雙環霉素八元氧雜橋環形成的具體機制。
該研究發現多功能氧化酶BcmB催化連續的脫氫、環氧化、以及分子內關環（環化）反應構建雙環霉素的八元氧雜橋環。更重要的是，在這酶催化的分子內關環反應中，存在一種八元環和五元環成環競爭的現象，而酶的關鍵殘基通過非共價保護的機制使得化學上易于發生的五元環化反應逆轉為了較難發生的八元環化反應。
該研究工作豐富了人們對天然酶精準控制成環選擇性的認識，也為氧雜中環體系的選擇性構建提供了新的啟示。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41929-023-00987-4
